虽然莫利塞大区1963年才正式成立，是意大利的所有大区中是最为年轻的，但是据考证，莫利塞的历史可以追溯到史前时代。70年代末，在毗邻伊塞尔尼亚的 La Pineta度假地发掘出的文物，可以追溯到公元前700,000年的旧石器时代，很有可能是当时在那里出没的猎人留下的。

这里还发现了古罗马时代的重要文物，是伟大文明的见证。这里曾形成了许多部落，当时它属于萨姆尼特（Sannita）帝国的一部分。当罗马城开始逐渐造建的时候，在这里已经存在诸如Vaenafrum，Bovianum，Larinum和Aesernia这样的重要中心。从那时保留到今天的遗迹有塞皮诺市的Altilia和皮耶特拉邦丹泰市(Pietrabbondante)的Teatro-tempio。

中世纪的莫利塞由贝内文托（Benevento）公国统治。从一方面来说这样的从属关系限制了莫利塞大区的独立发展，但从另一方面来说，这也使得在这片土地上建起了大量的城堡，尤其是在12世纪到18世纪之间。这些城堡中很多一直保存到了今天，而且大多数情况下仍然可用。莫利塞的重要城堡主要包括：

• 坎波巴索的蒙福特城堡
• 韦纳夫罗的磐多奈城堡
• 蒙泰罗杜尼皮尼亚泰利城堡
• 保亚诺的奇维塔城堡
• 巴尼奥利德·尔特里尼奥的圣菲利切城堡
• 卡多拉城堡
• 特尔莫利的斯维渥城堡

在贝内文托的统治期间，也是寺庙修建的繁荣时期，目的是维护贝内文托的统治。其中，卡斯特圣文森佐（ Castel San Vincenzo）修道院最为重要，它建立于公元八世纪，是当时欧洲最重要的寺庙之一。

随着两西西里王国的建立，莫利塞在文艺复兴时期转为附属于富贾(Foggia)的统治，并且在十八世纪是获得独立，成为王国的一个独立省。直到意大利统一，莫利塞并入阿布鲁佐大区中。
二十世纪初，莫利塞人口总数急剧下降，这是因为很多年轻人前往美洲大陆找工作，主要是去往美国，阿根廷，加拿大和巴西。

第二次世界大战后期，莫利塞遭受了巨大的损失，因为它距离德军设立的古斯塔夫防线非常近。尽管当时德国军队已经撤退但盟军依然对其进行攻击，例如盟军飞机对伊塞尔尼亚的轰炸。因为这些事件，伊塞尔尼亚城荣获了意大利的Valor Civile金奖。

上世纪60年代的复苏阶段进程非常缓慢，因为相当一部分人迁移到意大利的北部地区和瑞士及德国等国家，直到莫利塞在1963年确立了自己的新身份，即成为意大利的第二十个大区。 1970年意大利共和国议会上设立了伊塞尔尼亚省，它与首府坎波巴索共同组成莫利塞大区，这一划分一直延续至今。